曲霉是一类常见真菌，在自然界中无处不在，多见于湿润的土壤或农业环境中，也可见于变质的谷类、发霉的面包、其他腐烂物等。

一般来说，免疫功能正常人群不会感染曲霉菌，但当机体一次性大量吸入曲霉分生孢子，免疫状态异常或肺功能受损时，曲霉菌可侵入人体，引起曲霉菌病。

目前发现的曲霉属菌种超过250个，少数曲霉菌是机会致病菌，可引起人类致病。我国侵袭性曲霉感染率是0.29%-14%，在曲霉菌感染中，烟曲霉感染最多见（46%～60%），其次为黄曲霉（27%～36%）、黑曲霉（2%～8%）、土曲霉（2%～7%）等。

从云康mNGS的检测数据来看，各个曲霉菌种的检出中烟曲霉检出率最高，除此之外还有不常见的致病曲霉检出，包括构巢曲霉、塔宾曲霉等。

图1：mNGS检出常见的曲霉菌

（数据来源：云康精准医学中心）

人类感染的主要途径是通过吸入空气中传播的曲霉分生孢子，然后分生孢子沉积在细支气管或肺泡间隙，进而致病。

在免疫正常人群中，分生孢子首先会被粘膜纤毛上皮细胞清除，未被清除的分生孢子会被肺泡巨噬细胞吞噬，并启动促炎反应，将中性粒细胞(一种多形核细胞[PMN])招募到感染部位，进而清除感染。在免疫功能异常的宿主中，尤其是中性粒细胞缺乏宿主，因无法有效清除分生孢子，容易让其定植和生长。

图2：曲霉菌感染呼吸道的机制

曲霉感染最常见于肺部，称为肺曲霉病，包括慢性肺曲霉病、变应性支气管肺曲霉病和侵袭性肺曲霉病。除此之外，曲霉也会感染肺外其他部位，并引起疾病。

1、慢性肺曲霉病（CAP）：是由曲霉菌引起的慢性肺部感染性疾病，常见于COPD、肺结核、肺结节或其他结构性肺疾病患者中，主要表现为发热、干咳、咯血、胸痛等。

2、变应性支气管肺曲霉病（ABPA）：也称为过敏性支气管肺曲霉病，常见于哮喘或囊性纤维化患者。主要表现为哮喘样症状，典型患者可咳出支气管树状痰栓，痰栓咳出后支气管痉挛症状明显减轻。

3、侵袭性肺曲霉病（IPA）：是由曲霉菌丝侵袭到肺实质引起的感染性疾病。IPA是肺曲霉病最常见且危害最严重的类型，常累及肺外组织器官，多见于免疫缺陷患者，可表现为发热、干咳、咯血、胸痛等，病变广泛时可出现呼吸困难，早期也可能出现呼吸衰竭，在免疫功能受损的个体中死亡率高达39%-100%。

1、鼻窦曲霉病：鼻窦曲霉病可作为疾病的原发部位发生，也可以是来自肺部的播散性感染。表现为鼻窦疼痛、肿胀、鼻出血、鼻塞和痉挛等。

2、眼部曲霉菌病：可表现为角膜炎、眼窝周围蜂窝织炎伴或不伴眼窝尖综合征、眼内炎、玻璃体炎。亦可能继发于邻近鼻窦或肺部播散。

3、中枢神经系统曲霉菌病（ICA）：主要由肺部曲霉感染进而通过血行播散所致，其次为中耳、鼻旁窦曲霉感染后直接侵犯到颅内所致。主要表现为发烧、颅神经缺损、癫痫发作和精神状态的改变。

曲霉菌病的确定诊断标准是曲霉菌的阳性培养或者组织病理学检查鉴定为曲霉菌，但曲霉菌培养往往需要较长时间，不利于患者的早诊断早治疗，而通过CT引导的经皮或支气管镜活检进行组织病理学检查的风险较高或着患者无法耐受。这些也就阻碍了临床对曲霉菌病的确定诊断。

另外，血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）半乳甘露聚糖抗原（GM）检测被认为是曲霉菌的生物标志物，广泛应用于曲霉菌病的诊断。但GM试验很容易受到抗真菌治疗和中性粒细胞计数的影响，导致假阴性。

宏基因组二代测序 ( metagenomic next generation sequencing，mNGS )是近年来兴起的基于核酸检测的微生物鉴定技术，由于其非预设性、高通量等优点而得到广泛应用。

mNGS在肺曲霉病中的检测性能优于传统试验和GM试验。Zhu N.等人探讨了mNGS在侵袭性肺曲霉病（IPA）中的诊断性能，该研究纳入94名疑似IPA患者，其中39名患者被诊断为IPA，55名患者为非IPA。

将患者标本进行传统试验（BALF真菌培养、涂片和肺活检组织病理学）、血清/BALF-GM试验和mNGS检测，比较了不同方法的检测性能。研究结果表明，mNGS 对IPA的诊断灵敏度达到了92.31%，显著高于传统方法 (46.15%) 和血清/BLAF-GM试验 方法(17.95% / 66.67%)。

图3：传统试验、血清/BALF-GM和mNGS在诊断疑似IPA中的诊断性能

混合感染常见于肺曲霉菌病患者，在Bao S.等人的研究中，13例肺曲霉患者的mNGS结果显示曲霉+细菌、曲霉+细菌+真菌、曲霉+细菌+真菌+病毒是常见的混合感染模式，且发现混合感染最常见的病毒是EBV、HSV-1、细环病毒，最常见的真菌是耶氏肺孢子菌，最常见的细菌是肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌（图4）。云康实验室mNGS大数据中，曲霉的混合检出与上述研究一致性较高（图5）。

图4：(左)混合感染的肺曲霉菌病患者数；(右)感染各种共病原体的肺曲霉菌病患者数

图5：呼吸道样本曲霉阳性样本中混合检出的占比

（数据来源：云康精准医学中心）