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2022-12-30 09:53:29  •  公司新闻
大咖讲科普 | 溯本求源,精准靶向

精准医疗时代下,破解癌症治疗难题有望带来新的突破。本期《大咖讲科普》邀请云康精准医学中心CTO黄平,为我们讲述精准医学与靶向治疗。

 

黄平

云康精准医学中心CTO

 

中国科学院博士、美国临床病理学会会员(ASCP)、国际生物学技师、四川非公医疗协会委员、四川干细胞协会委员、四川生物信息协会委员、中国遗传咨询培训班第一届会员、检验主管技师。

从事基因及肿瘤学、遗传性等方面的检测和研究,熟练掌握常见疾病及相关基因的检测及分析,熟悉基因相关技术发展趋势和临床应用。擅长检测相关平台的建设,人员的引进和培养,技术体系和报告体系的建立、维护和提高,临床沟通与合作,营销支持;曾参与国家自然科学基金等课题,其中发表国际学术会议和国际杂志上发表论文数篇,获得国家专利7项 ,参与出版血液,检验相关书籍2部。

 

一部《我不是药神》火遍全网后,使靶向药物成为街头巷尾热议的焦点。看完电影之后,大家心中难免有很多疑惑,什么是靶向药?它是怎么被开发出来的?患者和医生是怎样选择这些药物的?为什么有些患者吃着靶向药最终还是因为肿瘤痛苦的死去了呢?

 

现实世界里,的确有一款与我不是药神中的“格列宁”极为相似的药物,它的名字叫格列卫。

 

60多年前,宾夕法尼亚大学病理学系的Peter Nowell教授第一次在显微镜下观察到费城染色体的时候,他绝对不会想到这将是「史诗性地一瞥」,更不会想到这将是开启人类癌症治疗新纪元的一枚神奇的“彩蛋”。

 

这枚彩蛋将开启一系列的连锁反应,成为肿瘤靶向治疗和个体化治疗的开端。费城染色体的发现在当时具有非常伟大的意义:这是人类历史上首次为「癌症是一种基因变异驱动病」找到了确凿的证据。

 

图一:费城染色体形成机制

在此基础上,俄勒冈健康与科学大学的科学家Brian Druker开发出了一代传奇药物伊马替尼(商品名:格列卫)。

 

近二十年来,格列卫已经将慢性粒细胞白血病变成了和高血压、糖尿病一样,仅靠吃药就能有效控制病情的慢性病。原来全球超过40%的造血干细胞移植病人都是慢粒患者,而如今这个数字下降到2%~5%。

也正因此,不少人都把格列卫视为史上最成功的靶向药物之一。可以说,格列卫开辟了肿瘤治疗的新时代。

 

图二:经典靶向药物格列卫的化学结构

 

靶向治疗药物发展至今已有近三十年的历史。1997年11月,利妥昔单抗(抗CD20单克隆抗体)是获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体靶向药物。2001年10月,甲磺酸伊马替尼(酪氨酸激酶抑制剂)成为获准治疗肿瘤的第一个小分子靶向药物。1997至2017年,FDA共批准130个抗肿瘤药物上市(不含辅助药物)。在抗肿瘤生物药中,因小分子药物和抗体药物的独特优势,其占比越来越高,正逐渐成为新一代研发热点。

 

图三:近20年来FDA批准的肿瘤靶向治疗药物及其类型

 

肿瘤患者在面对如此多的传统药物和靶向治疗药物,怎么选择呢?找出患者是否有靶向药物相关的基因变异是关键。

 

人的体内含有上万个基因,在初诊进行靶向治疗之前,需要进行基因相关检测,提前获知患者体内存在哪些致癌基因位点(靶点)变异,进而指导临床医生针对性地选择靶向用药;在肿瘤治疗过程中,狡猾的肿瘤细胞为了逃避攻击,可促使自身再次发生基因突变,导致原治疗效果不佳。当出现耐药时,需要再次进行基因检测,找出耐药基因,更换新的治疗方案。

 

怎么选择基因检测平台及项目呢?

 

目前临床应用较广的基因检测技术大致分为:一代测序、二代测序(NGS)、扩增阻滞突变系统PCR(ARMS-PCR)、微滴式数字PCR(ddPCR)和荧光原位杂交技术(FISH)。这些平台的检测范围和检测灵敏度有一定差异。当病人进行基因检测时,最理想的做法就是把所有的基因都测一遍,然后找出是否有靶向治疗位点的变异,但这样做的成本非常高,非一般患者能够承受。

 

 

以肺癌为例,人群中常见突变基因超过100种,但有靶向治疗药物或者预后意义的基因仅10余个。所以针对这10余个基因进行检测,可以覆盖绝大部分的靶向治疗药物,这时候最有性价比的是NGS。

 

若在有些肿瘤类型中,有靶向治疗的变异只有1-2个,则可以用一代测序或者PCR方法进行检测,FISH是某些肿瘤治疗药物指定的检测方法(如曲妥珠单抗靶向位点Her2的扩增需要用FISH进行检测)。

 

图四:各种类型的肿瘤中常见基因突变数量分布

 

图五:肺癌中常见基因变异及其变异频率

 

肿瘤细胞就是一个不断快速进化的个体,所以会产生各种各样的基因变异,我们靶向药的研制也会不断的进展,作为靶向治疗前提的基因检测也需要在提升性价比的情况下尽可能将可用的靶向药靶标充分进行检测以帮助人和肿瘤细胞的战争。

 

2021年Cell杂志上在线发表题为《Precision medicine in 2030—seven ways to transform healthcare》的前沿评论,描述了未来十年精准医疗持续发展的七个关键领域,提出到2030年加速实现精准医疗改变医疗保健的七大机遇:

 

①大数据纵向队列 ②提高科学的多样性和包容性 ③大数据和人工智能 ④常规临床基因组学指导预防、诊断和治疗 ⑤电子健康记录(EHR)作为表型和基因组研究的来源 ⑥用于临床和科研的更多种类、更高分辨率的表型组学和环境暴露数据 ⑦隐私、参与者信任和回报价值。

 

其中常规临床基因组学指导疾病防治赫然在列。

 

同时精准医疗已经成为我国的国家战略,根据国家科技部的精准医疗计划,我国将在2030年前投入600亿元人民币用于推动精准医疗的发展。未来数年,精准医疗都将是现代医学技术发展的重要课题。

 

参考文献:

1. Tissue Agnostic Drug Development in Oncology. Retrieved October 21, 2022.

2. Zhang, X. C., and Y. L. Wu. "Precision cancer medicine and immunology in China." Precision Cancer Medicine and Immunology in China (2018): 29-34.

3. Brown, Dean G., and Heike J. Wobst. "A decade of FDA-approved drugs (2010–2019): Trends and future directions." Journal of medicinal chemistry 64.5 (2021): 2312-2338.

4. Denny, Joshua C., and Francis S. Collins. "Precision medicine in 2030—seven ways to transform healthcare." Cell 184.6 (2021): 1415-1419.

5. National Research Council. "Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease." (2011).

 

(图片来源于网络,侵删)

 

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